Study on the Regulation of Stem Cell Fate Plasticity by YAP Signaling in Pulmonary Fibrosis

Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by progressive ECM remodeling and mechanical stiffening that impair alveolar regeneration. Alveolar type 2 (AT2) cells regenerate the epithelium via a KRT8+ transitional state (DATPs) before maturing into Alveolar type 1 (AT1) cells. However, how fibrotic mechanics dictate this trajectory remains unclear. Spatial profiling of human IPF tissues revealed KRT8+ cells enriched near activated myofibroblasts. Using a human AT2-derived organoid co-culture system, we demonstrate that fibrotic-niche associated factors preferentially sustain the KRT8+ program while arresting AT1 maturation. Mechanistically, these transitional cells exhibit robust nuclear YAP/TAZ localization under fibrotic-like conditions. Our findings suggest that the pathological fibrotic niche co-opts YAP/TAZ-dependent mechanosensing to sequester progenitors in a stalled transitional state, thereby precluding effective repair. These results identify the mechanosensory axis as a potential therapeutic target to overcome regenerative arrest and restore alveolar function in IPF.

특발성 폐섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 진행성 세포외기질 (ECM) 재구성과 조직의 기계적 경직을 동반하며, 이로 인해 폐포 재생이 저해된다. 폐포 제2형 세포 (Alveolar type 2, AT2)는 손상 후 Keratin8+ 전이 상태 (Damage-Associated Transient Progenitor, DATP)를 거쳐 폐포 제1형 세포 (Alveolar type 1, AT1)로 분화함으로써 폐포 상피를 재생한다. 그러나 섬유화된 미세환경의 기계적 특성이 이러한 분화 궤적을 어떻게 규정하는지는 명확하지 않다. 본 연구에서 인간 IPF 조직의 공간적 분석을 통해 KRT8+ 전이세포가 활성화된 근섬유아세포 (myofibroblast) 주변에 선택적으로 풍부함을 확인하였다. 또한 인간 AT2 유래 오가노이드 공배양 (co-culture) 시스템을 이용하여, 기질 (stroma) 유래 기계적 신호가 KRT8+ 프로그램을 우선적으로 유지시키는 반면 AT1으로의 분화는 억제함을 규명하였다. 기전적으로, 섬유화 환경을 모사한 조건에서 전이 세포는 YAP/TAZ의 핵 내 국소화가 뚜렷하게 증가하였다. 종합하면, 병적 섬유화 미세환경이 YAP/TAZ 의존적 기계감지(mechanosensing) 축을 통해 폐포 제2형 세포(AT2)를 KRT8+ 전이 상태에 가두어 효과적인 재생을 저해함을 시사한다. 본 결과는 IPF에서 재생 정체를 극복하고 폐포 기능 회복을 유도하기 위한 잠재적 치료 표적으로서 기계감지 신호축의 가능성을 제시한다.