EEG-based Analysis of Motor Cortical Oscillations Before and After Treadmill Training in a Parkinson’s Disease Mouse Model

Abstract

Parkinson병(Parkinson’s disease, PD)은 도파민성 뉴런의 점진적인 소실과 이에 따른 운동 기능 저하를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. L-DOPA와 같은 약물치료는 주로 증상 완화에 기여하지만, 신경가소성을 촉진하고 장기적인 기능 회복을 지원할 수 있는 운동 기반 중재에 대한 관심이 증가하고 있다. 그럼에도 불구하고, 만성적인 운동 훈련이 운동 피질 진동, 특히 EEG 스펙트럼 파워와 베타 버스트 동역학 수준에서 어떤 변화를 유발하는지는 아직 충분히 규명되지 않았다.

본 연구에서는 진행성 도파민성 세포 소실을 보이는 조건부 PARIS(ZNF746) 형질전환 마우스(DAT-PARIS)를 Parkinson병의 전임상 모델로 사용하였다. 도파민성 퇴행이 진행된 3개월령 PARIS 마우스는 비운동 대조군(PDctrl,3M)과 4주간의 트레드밀 훈련군(PDex,3M; 30분/일, 주 5회, 15 cm/s)으로 배정하였다. 추가로, 도파민성 퇴행의 더 이른 단계에 해당하는 2개월령 PARIS 마우스를 조기 운동군(PDex,2M)으로 구성하였다. 운동과 관련된 피질 영역인 미세 전지 영역(caudal forelimb area, CFA)에서 만성 EEG를 기록하고, 운동 전후("first" vs. "last") 각 시점에서 사전 운동(pre-exercise) 세션의 휴식 상태 구간(8–18분)을 분석하였다. 분석 지표로는 델타, 세타, 알파, 베타, 감마 대역의 대역 제한 파워와 함께, 베타 버스트 발생률(burst rate), 평균 버스트 간 간격(mean inter-burst interval, IBI), 평균 버스트 지속시간(mean burst duration), 평균 베타 엔벨로프 최고 진폭(mean peak beta-envelope amplitude)을 산출하였다.

마우스 수준의 변화값(last-first)에 대한 비모수 분석 결과, 상대 대역 파워 및 베타 버스트 지표에 대해 사전 설정한 유의수준(alpha = 0.05)에서 유의한 군 내·군 간 차이는 나타나지 않았으며, 이는 제한된 표본 수를 반영하는 것으로 해석된다. 그럼에도 불구하고, 변화 양상과 이에 수반된 효과크기들은 운동 의존적인 운동 피질 활성 조절이라는 일관된 패턴을 시사하였다. 비운동군인 (PDctrl,3M)에서는 상대 델타 파워가 증가하는 경향을 보인 반면, 베타 및 감마 파워는 소폭 감소하거나 거의 변하지 않아, 피질 활동이 저주파 성분 우세 방향으로 진행되는 이른바 피질 “서파화(cortical slowing)”의 진행과 부합하는 양상을 보였다. 이에 비해 두 운동군에서는 저주파 대역의 증가는 상대적으로 작거나 오히려 소폭 감소하는 경향을 보였고, 베타·감마 대역에서는 증가 방향의 변화가 관찰되었다.

베타 버스트 동역학에서도 유사한 패턴이 나타났다. 4주간의 관찰 기간 동안 비운동군인 (PDctrl,3M) 마우스에서는 베타 버스트 발생률이 감소하는 동시에 평균 IBI와 버스트 지속시간이 증가하여, 베타 버스트가 더 드물게 발생하고 서로 더 멀리 떨어져 나타나는 방향으로 변화하였다. 이러한 궤적은 일반적으로 레보도파 투여나 심부뇌자극(deep brain stimulation, DBS) 후 보고되는 정상화 패턴(버스트 발생률 증가, IBI 및 지속시간 감소)과는 반대되는 양상이다. 반면 두 운동군에서는 발생률, IBI, 지속시간의 변화가 전반적으로 0에 가깝게 유지되어, 베타 버스트 타이밍이 비교적 안정적으로 보존되는 경향을 보였으며, 비운동군과의 비교에서 중간 크기의 비모수 효과크기가 관찰되었다. 평균 베타 엔벨로프 최고 진폭은 모든 군에서 감소하는 경향을 보였으나, 운동에 따른 뚜렷한 차등 조절 양상은 확인되지 않았다.

종합하면, 진행성 PARIS 마우스 Parkinson병 모델에서 장기적인 유산소 트레드밀 훈련은 현재의 표본 크기에서는 운동 피질 진동에 대한 통계적으로 뚜렷한 변화를 입증하지는 못하였으나, (i) 휴식 상태 CFA 스펙트럼에서 추가적인 EEG 서파화를 완화하고, (ii) 베타 버스트의 시간적 구조를 비운동 Parkinson군에 비해 상대적으로 안정화하는 방향의 일관된 경향성을 보였다. 이러한 결과는 적절히 처방된 운동이 PD에서 운동 피질 네트워크 역학에 미약하나마 질병 조절적(disease-modifying) 영향을 미칠 수 있다는 가설을 지지하며, EEG 기반 바이오마커를 운동 및 신경조절 중재와 결합한 대규모 후속 연구의 필요성을 시사한다.|Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the gradual loss of dopaminergic neurons and the consequent decline in motor function. While pharmacological treatments such as L-DOPA provide symptomatic relief, there is increasing interest in exercise-based interventions that may promote neuroplasticity and support long-term functional recovery. However, how chronic exercise modulates motor cortical oscillations, particularly at the level of electroencephalography (EEG) spectral power and beta-burst dynamics, remains poorly understood.

In this study, we used a conditional PARIS (ZNF746) transgenic mouse model (DAT-PARIS) that exhibits progressive dopaminergic cell loss as a preclinical model of Parkinson’s disease. PARIS mice at an advanced stage of dopaminergic degeneration (3 months) were assigned either to a non-exercise control group (PDctrl,3M) or to a 4-week treadmill training program (PDex,3M; 30 min/day, 5 days/week, 15 cm/s). A second exercise group comprised PARIS mice at an earlier stage of degeneration (2 months; PDex,2M). Chronic EEG was recorded from the caudal forelimb area (CFA), a forelimb motor cortical region, and resting-state segments (8–18 min) from pre-exercise sessions were analyzed before ("first") and after ("last") the intervention. We quantified band-limited power in delta, theta, alpha, beta and gamma bands, as well as beta-burst rate, mean inter-burst interval (IBI), mean burst duration and mean peak beta-envelope amplitude.

Non-parametric analyses of mouse-level change scores (last–first) did not reveal statistically significant within-group or between-group effects on relative band power or beta-burst metrics at the preset alpha = 0.05 threshold, reflecting the modest sample size. Nevertheless, the pattern of changes and corresponding effect sizes suggested a coherent, exercise-dependent modulation of motor cortical activity. In the non-exercised (PDctrl,3M) group, relative delta power tended to increase, whereas beta and gamma power showed small decreases or near-zero changes, consistent with progression of cortical “slowing” toward low-frequency dominance. In contrast, both exercised groups showed relatively smaller increases (or slight decreases) in low-frequency power and trend-level increases in beta and gamma bands, with medium-to-large Cliff’s delta values for beta/gamma changes when comparing early-stage exercised mice (PDex,2M) to non-exercised controls.

A similar pattern emerged for beta-burst dynamics. Over the 4-week period, non-exercised (PDctrl,3M) mice exhibited a reduction in beta-burst rate together with increases in mean IBI and burst duration, i.e. bursts became less frequent and more widely spaced. This trajectory is opposite to the normalizing pattern reported for dopaminergic medication and deep brain stimulation, which typically increase burst rate while shortening intervals and durations. In the exercised PARIS groups, changes in burst rate, IBI and duration were markedly attenuated and remained closer to zero, with moderate non-parametric effect sizes indicating that treadmill training limited the drift of beta-burst timing toward a more “slowed” and irregular regime. Mean peak beta-envelope amplitude decreased in all groups, without clear differential modulation by exercise.

Taken together, these preliminary findings suggest that, in a progressive PARIS mouse model of Parkinson’s disease, long-term aerobic treadmill training does not yet produce statistically robust changes in motor cortical oscillations at the current sample size, but is associated with a consistent tendency to (i) mitigate further EEG slowing in resting CFA spectra and (ii) stabilize beta-burst temporal structure relative to non-exercised Parkinsonian controls. These results support the hypothesis that appropriately dosed exercise may exert mild, disease-modifying effects on motor cortical network dynamics in PD and motivate larger-scale studies combining EEG-based biomarkers with exercise and neuromodulatory interventions.