Evaluation of candidate genes for undiagnosed rare diseases using Drosophila melanogaster behavioral analysis

Abstract

미진단 희귀질환은 오랫동안 적절하고 반복적인 진단을 위한 노력에도 불구하고 의료 전문가가 진단을 하지 못한 의학적 상태로 정의되는 단어로, 진단에만 평균 7.6년이 걸리는 등 개인뿐만 아니라 가족과 사회의 의료시스템에 막대한 부담으로 작용하는 질환이다. 수익성을 기대하지 못해 연구 개발 되지 않는 분야였던 것이, 최근 새로운 유전자 및 발병 기전을 규명하고자 하는 주요 선진국에 의해 '다학제간 공동 연구'를 통해 진단 및 신약 관련 분야의 성과가 확대되고 있으며, 시장 규모도 커져가고 있다. 한국도 국제 사회의 연구동향을 따라가기 위해 관련 법 제정 및 시행을 하고, 국제적인 치료 네트워크를 본따서 여러 실험실간의 교류를 늘려가고 있는 중이다. 가장 초기의 임상-유전자 분석이 끝난 후 질병 의심 유전자의 기능분석이 필수적인데, 이 단계에 모델 생물을 초파리로써 사용함으로써 진단을 빠르게 하고자 한다. 초파리의 필수 유전자는 인간의 질병 유전자와 80%나 되는 유전적 상동성을 지니며, 유전적 중복성도 낮아 척추동물 모델보다 돌연변이 표현형 도출 가능성이 높아 유전자 기능 연구에 특히 용이하다. 신경계에 특이적으로 유전자의 발현을 억제할 수 있게하는 Gal4-UAS 시스템이 수컷의 성행동과 암컷의 수면행동에 어떠한 영향을 끼치는지를 바탕으로, 본 연구자는 질병 의심 유전자에 대한 기능적 선별검사를 시도해보고자 한다|An undiagnosed rare disease (URD) refers to a case which lacks clinical information or knowledge. URD- related genes are so diverse, making a URD case difficult to diagnose with current medical knowledge and technology. The most URD cases develop in childhood and adolescence, and about 80% are known as genetic disorders, so it is most important to find candidate genes and make a "quick diagnosis”. As bio-technology advances rapidly, whole genome or exome sequencing uncovers genes and alleles potentially associated with URDs of interest, it is challenging to validity newly discovered candidate genes and alleles in in vivo model systems. The fruit fly Drosophila melanogaster is genetically amenable and easy to manipulate genetically. More than 80% of fruit fly's essential genes are linked to human disease genes, serving as an important model in the URD research. Here, I conducted functional analysis about 75 transgenic RNAi-knockdowns of genes orthologous to 47 URD candidate genes using two distinct behavioral assays, female sleep and male courtship. My results provide functional tools to evaluate URD genes.