Pharmacological Reprogramming of the Tumor Microenvironment Through Targeted Inhibition of Immune and Stromal Interactions

Abstract

종양 미세 환경(TME)은 암세포, 면역 세포 및 기질 세포 간의 복잡한 상호작용을 통해 종양 성장, 면역 회피 및 전이에 중추적인 조절 효과를 발휘합니다. 특히, IL-6는 암 연관 섬유모세포(CAF)에서 분비되며, 이 사이토카인이 종양 연관 대식세포(TAM)를 면역 억제성 M2 유형으로 분극화하여 불리한 면역 환경을 조성한다는 관찰이 주목할 만한 연구 결과입니다. 이 연구에서는 IL-6를 억제할 수 있는 메커니즘을 확인하기 위해 FDA 승인 약물 라이브러리를 사용하여 약물 스크리닝을 수행했습니다. 이 스크리닝을 통해 화합물 #4065를 확인하였고, 이 화합물은 IL-6 분비를 강력하게 억제할 뿐만 아니라 TAM을 M1 유형으로 효과적으로 재프로그램하여 NK 세포의 면역 활성을 회복시키는 능력을 보여주었습니다. 이러한 연구 결과는 이 화합물이 마우스 종양 모델에서 종양 억제 효과를 나타낸다는 것을 시사합니다. 반대로, M2 유형 TAM이 분비하는 케모카인인 CCL22는 CAF 표현형 유도의 새로운 매개체로 밝혀졌습니다. CCL22는 α-SMA 및 FAP 발현을 유도하는 동시에 PDGFRβ 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다. 또한, CCR4 수용체를 통해 섬유모세포가 CAF로 전환하는 것을 촉진하는 것으로 관찰되었습니다. 이러한 효과는 CCR4 특이적 억제제인 AZD2098에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 CCL22-CCR4 축이 TAM-CAF 상호 작용에서 중추적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이 발견은 TME를 조절할 수 있는 새로운 치료 표적을 확립했습니다. 노화에 따른 면역 미세환경의 변화도 중요한 역할을 합니다. TCGA-KIRC 데이터를 분석한 결과, 노화된 암환자의 정상 조직에서 이중 특이적 포스파타제인 DUSP22의 발현이 지속적으로 증가하며, 이는 종양 진행과 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 실험적 증거에 따르면 노화된 마우스에서 추출한 대식세포에서 DUSP22 발현이 증가하여 신세포암종(RCC)의 침습성이 크게 향상되는 것으로 나타났습니다. 또한 DUSP22는 종양 세포의 침입과 전이에 관여하는 것으로 밝혀져 종양 발생에 기여할 수 있는 가능성을 시사했습니다. siRNA로 DUSP22를 녹다운하거나 BML-260과 같은 DUSP22 억제제로 치료하면 침습성이 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구 결과는 DUSP22가 노인 환자의 종양 악성화에 기여하는 중요한 요인으로 밝혀졌습니다. 요약하면, 본 연구는 CAF-IL6-TAM, CCL22-CCR4-CAF, DUSP22-TAM의 세 축이 종양 미세환경의 면역 억제 및 종양 촉진 특성을 조화롭게 조절하며, 이를 동시에 표적으로 하는 다중 접근법이 면역 기반 항암 치료 전략의 새로운 방향성을 제시할 수 있음을 보여줍니다.|The tumor microenvironment (TME) exerts a pivotal regulatory influence on tumor growth, immune evasion, and metastasis through intricate interactions among cancer cells, immune cells, and stromal cells. Of particular relevance is the observation that interleukin-6 (IL-6) is secreted in substantial amounts by cancer-associated fibroblasts (CAFs), and this cytokine polarizes tumor-associated macrophages (TAMs) into the immunosuppressive M2 type, resulting in an unfavorable immune environment. In this study, a drug discovery screen was conducted using a library of FDA-approved drugs to identify mechanisms that could inhibit IL-6. This screen resulted in the identification of compound #4065. The compound demonstrated the ability to not only potently inhibit IL-6 secretion, but also to effectively reprogram TAMs to the M1 type, thereby restoring the immune activity of NK cells. These findings suggest that the compound exhibits tumor-suppressing effects in a mouse tumor model. Conversely, CCL22, a chemokine secreted by M2-type TAMs, has been identified as a novel mediator of CAF phenotype induction. CCL22 has been shown to induce α-SMA and FAP expression, while concurrently inhibiting PDGFRβ expression. Furthermore, it has been observed to promote the transformation of fibroblasts into CAFs via the CCR4 receptor. These effects were found to be inhibited by the CCR4-specific inhibitor AZD2098, suggesting that the CCL22-CCR4 axis plays a pivotal role in the TAM-CAF interaction. This finding establishes a novel therapeutic target for modulating the TME. Changes in the immune microenvironment with aging also play an important role. An analysis of TCGA-KIRC data revealed a consistent increase in the expression of DUSP22, a dual-specific phosphatase, in aged normal tissues, which was directly associated with tumor progression. Experimental evidence has shown elevated DUSP22 expression in macrophages derived from aged mice, leading to a significant enhancement in the invasiveness of renal cell carcinoma (RCC). In addition, DUSP22 was shown to be involved in the invasion and metastasis of tumor cells, suggesting its potential to contribute to tumor development. Knockdown of DUSP22 with siRNAs or treatment with a DUSP22 inhibitor, such as BML-260, led to a significant reduction in invasiveness. These findings identify DUSP22 as a critical factor contributing to tumor malignancy in elderly patients. In summary, the present study demonstrates that the three axes of IL-6-CAF-TAM, CCL22-CCR4-CAF, and DUSP22-TAM coordinately regulate the immunosuppressive and tumor-promoting properties of the tumor microenvironment, indicating that a multiplex approach to target them simultaneously may represent a novel direction for immune-based anticancer therapeutic strategies.