Development of a T Cell-Derived Immunological Synaptosome-Based Flt3L Delivery System and Its Role in Dendritic Cell Differentiation

Abstract

Flt3L is a key growth factor that promotes cDC1 differentiation essential for CD8⁺ T cell–mediated antitumor immunity. However, recombinant Flt3L (rmFlt3L) has limited clinical use due to its short half-life and off-target effects. This study developed a novel platform by fusing Flt3L to VSTM5 on CD4⁺ T cells, which release Flt3L-containing immunological synaptosomes (FL-TIS) upon TCR stimulation. FL-TIS retains membrane- bound Flt3L for targeted delivery to antigen-presenting cells. In vitro, FL-TIS more effectively enhanced cDC1 differentiation and myeloid cell proliferation. Thus, FL-TIS offers a promising cytokine delivery system for immunotherapy.|Engineered Immunological Synaptosome(EIS)는 T 세포의 미세융모에서 유래된 세포외소포로, 항원제시세포(APC)와 T 세포 사이에서 형성된 면역시냅스에서 T세포의 막이 떨어져나가면서 생성되고 항원제시세포에 선택적으로 결합하여 면역 정보를 전달한다. 본 연구에서는 미세융모에 특이적으로 분포하는 막관통 단백질 VSTM5에 Flt3L을 융합한 벡터를 제작해서 CD4⁺ T 세포를 형질전환시키고 강한 TCR 자극을 줘서 Flt3L를 발현하는 EIS(FL-TIS)를 제작하였다. 이 FL-TIS는 골수유래 전구세포의 conventional dendritic cell 1 (cDC1) 으로의 분화와 생존을 유지시켜 FL-TIS가 발현하는 Flt3L의 생물학적 기능이 유지됨을 확인했다. 이러한 결과는 EIS 기반의 사이토카인 전달 플랫폼이 높은 선택성과 효율성을 갖춘 새로운 면역치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.