Study on the Anti-inflammatory Effect of Peptide Agonist for GPR39

Abstract

G-protein coupled receptor 39 (GPR39)는 고아 GPCR의 한 종류로써 위장관, 특히 대장 상피세포에 많이 발현되어 있다. GPR39는 항염증 효과를 가지는 것으로 알려져 있고, 실험용 쥐 모델에서의 inflammatory bowel disease (IBD)의 임상적 증상을 완화시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 장상피세포에서의 GPR39의 항염증효과는 아직 밝혀지지 않았다. 이를 토대로 본 연구에서는, 선행 연구로 개발된 GPR39의 peptide agonist인GJ39A의 장상피세포에서의 항염증 효과와 그 작용기전을 확인하였다. GJ39A에 의해 활성화된 GPR39는 장상피세포에서 LPS에 의해 유도된 전 염증성물질인 TNFα, IL-8, MCP-1의 mRNA 발현과 단백질 분비를 농도 의존적으로 감소시켰다. 또한 GJ39A는 장상피세포에서 LPS에 의해 유도된 JNK와 p38의 인산화를 억제하고 NF-κB의 핵 이동을 억제함으로써, 두 개의 주요한 전 염증성 신호전달경로인 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 와 nuclear factor κB (NF-κB) 경로를 억제 시키는 것을 확인하였다. 이를 통해, GJ39A가 장상피세포에서 항염증 효과를 가질 수 있으며, 이는 GJ39가 위장관의 염증을 완화할 수 있다는 가능성을 제시한다.|G-protein coupled receptor 39 (GPR39) is an orphan GPCR that is highly expressed in the gastrointestinal (GI) tract, especially in colon epithelial cells. It has been known to be involved in anti-inflammatory activity, and has been reported to improve clinical symptoms of inflammatory bowel disease (IBD) in experimental rodent model. However, the anti-inflammatory role of GPR39 in intestinal epithelial cell (IEC) remains unknown. In the present study, I identified the effect of GJ39A, the GPR39 peptide agonist discovered by previous study, on the inflammation in IEC and the mechanism of action. Activation of GPR39 by GJ39A reduced the LPS-stimulated mRNA expression and secretion of pro-inflammatory molecules such as TNFα, IL-8 and MCP-1 in IEC with dose-dependent manner. In addition, GJ39A inhibited two major pro-inflammatory signaling pathways, mitogen-activated protein kinase (MAPK) and nuclear factor κB (NF-κB) pathways, by suppressing phosphorylation of JNK and p38 and nuclear translocation of NF-κB in LPS-stimulated IEC. Taken together,GJ39A may have anti-inflammatory effect in IEC and it suggest that GJ39A has a possibility to ameliorate the inflammation in GI tract.