Mechanisms and Therapeutics in Neuropathic Corneal Pain: Development of Experimental Model and Novel Intervention

Abstract

Abstract Neuropathic corneal pain (NCP) is a debilitating condition characterized by persistent pain stemming from corneal nerve damage or dysfunction, profoundly affecting millions of individuals worldwide. Despite its significant impact, effective management strategies remain limited, highlighting the need for innovative research and therapeutic approaches. To advance the understanding of NCP, we developed a novel rodent model that replicates human NCP conditions by uplifting the long ciliary nerve (LCN) with controlled force and pressure. This pulled nerve (PN) model was compared with normal control, sham control, and full-transection groups. Using Stevens' Power Law, we established a relationship between pain perception and chemical sensitivity, revealing heightened pain sensitivity and unique temporal patterns post-surgery. Histological analysis demonstrated LCN elongation, thickening, and corneal alterations, along with reduced satellite glial cells in the trigeminal ganglion and upregulated Krt16 gene expression, underscoring the model’s capability to elucidate the structural and functional mechanisms of NCP. Additionally, photobiomodulation (PBM), a non-pharmacological therapeutic intervention, was evaluated for its efficacy in mitigating NCP symptoms across the different animal groups. Behavioral assessments, including von Frey and eye wiping tests, showed that PBM significantly reduced pain sensitivity and improved corneal nerve function, with temporal patterns indicating the importance of early intervention post-injury. For example, PBM-treated PN models demonstrated a marked reduction in pain sensitivity by day 56 compared to untreated counterparts, with similar improvements observed in full-transection models. These findings support PBM as a promising therapeutic approach that not only alleviates pain but also promotes nerve recovery, paving the way for future clinical applications in managing corneal neuropathy. Together, this research underscores the importance of developing advanced animal models to explore the molecular and structural underpinnings of NCP while also highlighting the therapeutic potential of PBM as an effective, non-invasive intervention for chronic corneal pain.|신경병성 각막통증(NCP)은 각막 신경 손상 또는 기능 장애로 인해 발생하는 지속적인 통증을 특징으로 하는 쇠약해지는 질환으로, 전 세계 수백만 명의 개인에게 심각한 영향을 미칩니다. 상당한 영향에도 불구하고 효과적인 관리 전략은 여전히 ​​제한적이므로 혁신적인 연구 및 치료 접근 방식의 필요성이 강조됩니다. NCP에 대한 이해를 높이기 위해 우리는 제어된 힘과 압력으로 긴 섬모 신경(LCN)을 들어 올려 인간 NCP 조건을 복제하는 새로운 설치류 모델을 개발했습니다. 이 당겨진 신경(PN) 모델을 정상 대조군, 가짜 대조군 및 전체 절개 그룹과 비교했습니다. 스티븐스의 거듭제곱 법칙을 사용하여 통증 인식과 화학적 민감도 사이의 관계를 확립하여 수술 후 통증 민감도가 높아지고 고유한 시간적 패턴이 나타나는 것을 확인했습니다. 조직학적 분석에서는 삼차신경절의 위성 교세포 감소 및 Krt16 유전자 발현의 상향 조절과 함께 LCN 신장, 비후 및 각막 변경이 입증되었으며, 이는 NCP의 구조적 및 기능적 메커니즘을 설명하는 모델의 능력을 강조합니다. 또한, 비약리학적 치료 중재인 광생체조절(PBM)이 다양한 동물 그룹에 걸쳐 NCP 증상을 완화하는 효능에 대해 평가되었습니다. von Frey 및 눈 닦기 테스트를 포함한 행동 평가에서는 PBM이 통증 민감도를 크게 감소시키고 각막 신경 기능을 향상시키는 것으로 나타났으며, 시간적 패턴은 부상 후 조기 개입의 중요성을 나타냅니다. 예를 들어, PBM 처리된 PN 모델은 치료되지 않은 모델에 비해 56일까지 통증 민감도가 현저히 감소한 것으로 나타났으며, 전체 절개 모델에서도 유사한 개선이 관찰되었습니다. 이러한 발견은 PBM이 통증을 완화할 뿐만 아니라 신경 회복을 촉진하여 각막 신경병증 관리에 향후 임상 적용을 위한 길을 닦는 유망한 치료 접근법임을 뒷받침합니다. 함께, 이 연구는 NCP의 분자 및 구조적 토대를 탐구하기 위해 고급 동물 모델을 개발하는 것의 중요성을 강조하는 동시에 만성 각막 통증에 대한 효과적이고 비침습적인 중재로서 PBM의 치료 잠재력을 강조합니다.