Investigating the Role of Cereblon (CRBN) in the Lung Cancer Metastasis Through Regulating Cystathionine β-Synthase (CBS)

Abstract

Cereblon (CRBN)은 Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL4) 복합체의 구성 요소로, 표적 단백질의 polyubiquitination을 통한 분해에 관여한다. 이전 연구에서는 CRBN의 결손이 폐암 세포의 이동성과 침습성을 증가시킨다고 보고했으나, 그 기작은 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구는 CRBN이 폐암 세포에서 대사 조절을 통해 전이에 미치는 새로운 역할을 규명하는 것을 목표로 한다. 본 연구에서는 CRBN 결손이 폐암 세포에서 Cystathionine β-Synthase(CBS) 단백질 발현을 증가시킨다는 것을 발견하였다. 또한, CRBN이 CBS와 직접 결합하여 CBS의 polyubiquitination에 기여한다는 것을 확인했다. 우리의 연구 결과는 CRBN 결손이 폐암 세포의 이동과 침습을 가속화하며, CBS의 활성화가 이러한 효과에 기여한다는 것을 시사한다. 또한, CRBN 결손이 transsulfuration pathway와 관련된 대사물질의 수준을 변화시키며, 이 대사물질들이 CRBN 결손 폐암 세포의 이동을 촉진한다고 관찰하였다. 더 나아가, 우리는 CRBN 결손이 암세포 이동성과 관련된 유전자들의 발현을 변화시킨다는 사실을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구 결과는 CRBN의 결손이 transsulfuration pathway에서 CBS 단백질 발현과 대사물질을 조절함으로써 폐암 세포의 이동성과 침습을 가속한다는 것을 시사한다.|Cereblon (CRBN), as a component of the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL4) complex, is involved in the degradation of target proteins through polyubiquitination. A previous study reported that the loss of CRBN enhances the migration and invasion of lung cancer cells; however, the underlying mechanism remains unclear. This study aims to identify a new role for CRBN in lung cancer metastasis by modulating cancer cell metabolism. In this study, we found that the depletion of CRBN increases Cystathionine β-Synthase (CBS) protein expression in lung cancer cells. Moreover, we demonstrated that CRBN directly binds to CBS and contributes to its polyubiquitination. Our findings also indicated that the depletion of CRBN accelerated the migration and invasion of lung cancer cells, and the activity of CBS contributed to these effects. In addition, we observed that the depletion of CRBN altered the levels of metabolites involved in the transsulfuration pathway, and these metabolites contributed to the migration capabilities of CRBN-depleted lung cancer cells. Furthermore, we found that CRBN depletion leads to the differential expression of genes associated with cancer cell migration. In summary, these findings indicate that the loss of CRBN accelerates the migration and invasion of lung cancer cells by regulating CBS protein expression and metabolites in the transsulfuration pathway.